新版GMP車間潔凈度級別及監(jiān)測

GMP潔凈車間空氣潔凈度等級，“藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產(chǎn)的潔凈廠房內的生產(chǎn)環(huán)境參數(shù)如：溫度和相對濕度以及壓差等均是由生產(chǎn)工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對濕度為45%~65%。在“藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”（GMP）的實施指南中規(guī)定的比較具體。即藥品生產(chǎn)潔凈廠房中的溫度和相對濕度是以穿潔凈工作服的操作人員不產(chǎn)生不舒服、不舒適為基準的。

*：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。
單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。
B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下：

1.為確認*潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。

*潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準；

B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子；

C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)），空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8；

D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8，測試方法可參照ISO14644-1。
2.在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。
3.動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進行動態(tài)測試。

第十條 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。
1.根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。
2.在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對*潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。
*潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。
3.在B級潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰*潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
4.懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
5.日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。
6.在*潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm的懸浮粒子時，應當進行調查。
7.生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
8.應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。
9.應當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不佳影響。
第十一條 應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。
監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。
動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不佳影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。
對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監(jiān)測。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準如下圖：

1.表中各數(shù)值均為平均值。
2.單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。
第十二條 應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。
操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。
第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。

1.此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長jun、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況。
2.此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅jun或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。

1.軋蓋前產(chǎn)品視為處于未*密封狀態(tài)。
2.根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的*送風環(huán)境中進行。*送風環(huán)境應當至少符合*區(qū)的靜態(tài)要求。
第四章  隔離操作技術
第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。

隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當能夠保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準；

傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅jun設備相連的全密封系統(tǒng)；

物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染；

隔離操作器所處環(huán)境取決于其設計及應用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū)。
第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統(tǒng)內部和外部所處環(huán)境的空氣質量、隔離操作器的消du、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。
第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應當進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。
第五章  吹灌封技術
第十七條 用于生產(chǎn)非終滅jun產(chǎn)品的吹灌封設備自身應裝有*空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。
在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應當達到標準。
用于生產(chǎn)終滅jun產(chǎn)品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。
第十八條 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅jun的驗證及結果的重現(xiàn)性、設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區(qū)域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。
第六章  人員
第十九條 潔凈區(qū)內的人數(shù)應當嚴加控制，檢查和監(jiān)督應當盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。
第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應當定期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應當對他們進行特別詳細的指導和監(jiān)督。
第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產(chǎn)無關的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應當嚴格執(zhí)行相關的人員凈化操作規(guī)程。
第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應當由的人員采取適當?shù)拇胧?/span>
第二十三條 應當按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或將污染物帶入潔凈區(qū)。
第二十四條 工作服及其質量應當與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。
各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：
D級潔凈區(qū)：

應當將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋；

應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套；

應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。
C級潔凈區(qū)：

應當將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應當戴；

應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐祝?/span>

工作服應當不脫落纖維或微粒。
A/B級潔凈區(qū)：

應當用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內；

應當戴以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡；

應當戴經(jīng)滅jun且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅jun或消du的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內；

工作服應為滅jun的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。
第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經(jīng)常消du手套，并在必要時更換和手套。
第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應當按照相關操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅jun，洗衣間應單獨設置。
第七章  廠房
第二十七條 潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設計應當能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內部的操作。
第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。
第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內，水池或地漏應當有適當?shù)脑O計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。
第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的**階段。
第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同時打開。
第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。
應當特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。
第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。
第三十四條 應設送風機組故障的報警系統(tǒng)。應當在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應當定期記錄或者歸入有關文擋中。
第三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區(qū)域并設置適當?shù)某轱L裝置。不單獨設置軋蓋區(qū)域的，應當能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質量沒有不利影響。